肝细胞癌是一种致死性肝癌，对于该癌症的治疗手段十分有限。c-Myc是肝癌发生的一个关键癌基因，但其在肝脏中致癌的具体机制尚不清楚。哺乳动物雷帕霉素靶点复合物2（mTORC2）通过调控多种激酶，尤其是蛋白激酶B（AKT），与肿瘤发生紧密相关。在肝脏中蛋白激酶B（AKT）具有AKT1和AKT2两种亚型表达。并且AKT2是活化的磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）和PTEN缺失后诱导肝细胞癌发生的下游主要靶点，而且AKT1在肝细胞癌发生中的确切作用仍然未知。AKT1和AKT2在c-Myc诱导的肝细胞肝癌发生中的作用还未有相关研究报道。

近日，西安交通大学第二附属医院普通外科陈熹教授团队创新性地发现哺乳动物雷帕霉素靶点复合物2（mTORC2）在c-Myc驱动的小鼠肝细胞癌中被激活，导致Akt1磷酸化激活，而对Akt2没有显著作用。mTORC2-Akt1信号在c-Myc促进肝癌发生过程中具有关键作用。研究证明了对肝脏内哺乳动物雷帕霉素靶点复合物2（mTORC2）主要构成分子Rictor敲除后，抑制了小鼠体内c-Myc诱导的肝细胞癌形成。另外Akt1的缺失，而不是Akt2，可完全阻止小鼠c-Myc诱导的肝细胞癌形成。在c-Myc 诱导的肝癌细胞系中沉默Rictor或Akt1可以抑制磷酸化的叉头框蛋白1（Foxo1）表达，并在体外强烈抑制细胞生长。在人类肝细胞癌样本中，c-MYC的激活与磷酸化AKT1的表达密切相关。RICTOR和AKT1高表达，与肝癌患者生存期差有关。在c-Myc诱导的小鼠HCC中，哺乳动物雷帕霉素靶点复合物1（mTORC1）抑制剂雷帕霉素在阻止c-Myc驱动的肝癌进展方面效果有限，但使用mTORC1和mTORC2的双重抑制剂MLN0128后可通过诱导细胞凋亡和坏死有效促进肿瘤的消退。本研究表明mTORC2/Akt1信号在c-Myc诱导的肝癌发生过程中的重要作用，本研究提示Akt1和AKT2在肝癌的发生发展过程中有不同的功能和作用，同时靶向于哺乳动物雷帕霉素靶点复合物1（mTORC1）和哺乳动物雷帕霉素靶点复合物2（mTORC2）可能更有效治疗c-Myc扩增或过表达的肝癌患者。

上述研究成果以论文形式在《肝脏病学》（Hepatology）杂志上发表，论文题目为《在人和小鼠中，mTORC2-Akt1信号在c-Myc促进肝癌发生中的关键作用》（The mTORC2-Akt1 Cascade Is Crucial for c-Myc to Promote Hepatocarcinogenesis in Mice and Humans）。

该项研究成果在西安交通大学第二附属医院普通外科陈熹教授、美国加州大学旧金山分校陈昕教授、德国雷根斯堡大学病理研究所Diego F.Calvisi教授指导下完成。贵州省人民医院胃肠病科许钟博士、西安交通大学第二附属医院徐蒙助理研究员是该文章的共同第一作者。美国加州大学旧金山分校陈昕教授是该文章的通讯作者，西安交通大学第二附属医院普通外科陈熹教授和德国雷根斯堡大学病理研究所的Diego F.Calvisi教授是该文章的共同通讯作者。

《肝脏病学》（Hepatology）是美国肝病研究学会（AASLD）会刊，肝脏病学领域最顶尖杂志之一，与《胃肠病学》（Gastroenterology）和《胃肠道》（Gut）杂志并称消化类三大顶尖杂志。

论文链接：https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/hep.30697

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31062368